导读

近期，《Nature》杂志发表了题为“Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years”的最新研究论文。该研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队领衔，联合国内多家机构共同完成。研究公布了一项覆盖国内8个临床中心的单臂试验结果，证实AAV1-hOTOF基因疗法在0.8至32.3岁的患者中均表现出良好的安全性，并在长达2.5年的随访期内维持了显著的听力与言语恢复疗效。这是目前已知针对先天性耳聋基因疗法队列规模最大、随访时间最长的临床试验。

OTOF基因突变与多中心临床试验设计

OTOF基因负责编码耳铁蛋白，该蛋白对耳蜗内毛细胞突触囊泡的胞吐作用至关重要。OTOF基因突变会导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9），患者通常表现为先天性或语前的极重度至完全双侧耳聋。

为了全面评估基因疗法的安全性和有效性，本研究在国内8家临床中心共筛选了3193名患者，最终纳入42名符合条件的DFNB9患者(图1)。

入组患者年龄跨度极广（0.8-32.3岁），他们分别接受了三种不同剂量的AAV1-hOTOF内耳注射治疗，随访时间最长达到2.5年。

图1 受试者入组流程

一、基因疗法安全性良好，未观察到剂量限制性毒性

● 安全性是该临床试验的首要评估终点。研究结果表明，接受AAV1-hOTOF治疗的42名患者在治疗后6周内均未出现任何剂量限制性毒性（DLT）。
● 在整个随访期间，未发生任何严重不良事件。绝大多数不良事件为1级或2级，其中最常见的是淋巴细胞计数增加（占45%）和胆固醇水平升高（占43%）。
● 仅有3名患者出现了3级不良事件（中性粒细胞计数降低），但这些患者均无临床异常表现，且该事件后续自行缓解(表2)。

表2 不良事件汇总

二、 90%患者听力得到显著且稳定的长期恢复

● 在听力恢复疗效方面，42名受试者中有38名（占比90%）的听力得到了恢复。
● 客观电生理指标显示，听觉脑干诱发电位（ABR）平均阈值从基线的＞97dB nHL，逐渐改善至1年时的54dB nHL，并在2.5年随访时进一步改善至42dB nHL。听觉稳态诱发反应（ASSR）也显示出类似的长期改善趋势。
● 行为测听阈值从基线的＞96dB HL大幅降至2.5年时的37dB HL(图2a)。对于随访满2.5年的7只受试耳，100%能够听懂日常对话。

图2 AAV1-hOTOF基因治疗后听力测试结果及影响因素

三、言语感知与日常交流能力随听力恢复进行性提升

● 除了纯音听力的改善，患者的言语认知与表达能力也在治疗后呈现出渐进性的提升轨迹。
● 婴幼儿有意义听觉整合量表（IT-MAIS/MAIS）的中位数得分从基线的0.0分稳步提升，至2.5年时达到32.0分。
● 在未借助任何助听设备的情况下，术后2年时有88%的受试者听觉行为分级（CAP）达到6级或更高，这意味着他们无需唇读即可顺利理解日常对话(图3)。在安静环境下，患者的双音节词识别率中位数从基线的0%跃升至2.5年时的95.3%。

图3 听力恢复受试者2.5年后的言语测试结果

四、年龄与基线DPOAE状态是影响疗效的核心预测因子

● 研究团队通过探索性分析发现，年龄和基线畸变产物耳声发射（DPOAE）状态对听力恢复水平有显著影响。
● 相比于成年患者，0.5至18岁的儿童及青少年患者群体表现出了更大幅度的听力改善。数据显示，0.5至＜3岁年龄组的听力恢复有效率高达100%。
● 此外，基线时检测出存在的DPOAE数量越多，患者在接受基因疗法后，其ABR和ASSR阈值的恢复情况越好(图2b与图2c)。
● 对于OTOF基因突变类型而言，虽然携带截短突变的患者在治疗后的行为测听阈值相对偏高，但总体听力恢复的有效率并未受突变类型的影响，有效率在88%至94%之间。

结语

这项针对OTOF基因突变引发的先天性耳聋的多中心临床试验，凭借迄今为止全球最大的基因治疗队列规模和长达2.5年的随访期，有力证实了AAV1-hOTOF内耳基因疗法的长期安全性和持久疗效。该研究不仅成功拓宽了最佳干预的适用年龄范围，还首次系统性地探讨了影响听力与言语恢复疗效的潜在基线预测因子，为未来DFNB9及其他类型遗传性耳聋的基因治疗开发提供了极其宝贵的临床参考数据。尽管针对部分未恢复听力患者的具体原因仍需进一步探究，且基因疗法在中度至中重度听力损失人群中的可行性尚待验证，但这一突破性成果无疑已为更多受困于遗传性听障的患者及其家庭铺平了重获新声的希望之路。